发布时间：2022-04-30 14:21:10
对于肿瘤治疗而言，传统观点认为手术是唯一的根治方法。手术切得越干净，患者就能活得越长，但事实果真如此吗？以肺癌为例，IB期肺癌R0切除率几乎是100%，但患者的5年生存率（OS）却仅为68%。
为什么会这样？
随着精准诊疗观念不断深入人心，靶向和免疫治疗的应用场景从后线逐渐向一线推进。以外科手术为主导的肿瘤治疗模式已经发生了改变。
哪些人群使用免疫/靶向治疗才能获益？手术如何与之配合才能让患者活得更久更好？
针对这些问题，本期圆桌派围绕全程管理——围手术期综合治疗的临床实践，邀请了江苏省肿瘤医院胸外科的范朝晖教授和江苏省人民医院肝胆中心的饶建华教授，和大家共同探讨癌症综合治疗这一重要话题。
问题一
早期患者的R0切除仍然是外科治疗中的最重要目标之一。但肺癌IB期患者5年OS率仅为68%。出现这种现象的原因是什么？是否需要在手术基础上增加其他治疗以提高患者的临床获益？
范朝晖
既往的治疗一直强调早中期肺癌要提高外科的R0切除率。然而多年临床实践后发现，尽管外科手术的技术不断进步，但是并没有让病人的OS延长。这是一个非常严峻的现实问题，外科医生需要反思R切除的真正意义。
根本原因并非手术没切干净。有文章已经指出，对于IB期的病人，影响5年OS的主要原因是术后的远处转移，而不是局部复发。这恰恰证明了，即使手术切除得非常干净，也不能解决早期肺癌远处转移的问题。
所以值得关注的一个可怕的事实是，早期的肺癌也存在微小转移灶。
饶建华
肝细胞癌（HCC）情况同样痛博士药哪个药店有呀如此。
早期即使R0切除，术后5年OS率在60%~70%左右，即使为肝硬化患者做了肝移植，换掉整个病肝，依然不能达到100%五年生存。
除了微小转移灶，另一个原因可能是肝癌的病人多数伴有病毒性肝炎、肝硬化等基础性病变。
问题二
目前针对肺癌的围手术期治疗，早期采用的方法是辅助/新辅助化疗，但疗效已达平台期。早期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的辅助、新辅助靶向治疗获得ADJUVANT（CT1104）、EMERGING（CT1103）等研究的证据支持。
作为临床外科专家，如何看待围手术期综合治疗？在实践中有哪些治疗体会？
范朝晖
靶向药的诞生，给外科医生带来了极大的震撼。曾经一个晚期肺癌伴胸腹水、脑转移的患者，服用了靶向药物3天后，胸腹水消失了一半，让我们第一次发现靶向药物能给病人带来巨大的益处。
因此从2011年开始，我们不断探索局部晚期肺癌患者术前靶向药物的应用，一开始我们把它叫作新辅助治疗原则，后来称之为转化性治疗原则，二者的差异非常大。
新辅助治疗原则追求的是降期。过去对新辅助化疗的定义是两周期，中心思想仍以外科为主导。但随后发现，术后患者的复发和进展并没有大大降低。问题可能是两周期时间太短，因此随后进行了探索性尝试，把治疗时间逐渐延长至3周期、4周期，甚至接近晚期肺癌患者的无进展生存期（PFS），结果一个非常令人吃惊的事情出现：在两周期治疗模式下，临床很少能看到病理完全缓解(pCR)的病例，而如果在某特定时期集中用药后，9例患者中有6例患者出现pCR。
因此，二者的本质区别并不在于用药时间的长短，我们追求的也不仅是降期，而是消灭远处微小的转移灶。
另外值得关注的一点是，术前新辅助治疗可能会给手术带来一定的障碍。随着用药时间的延长，局部会发生纤维化。所以也有声音指出：既然病灶在缩小，手术难度又大大增加，是否可以放弃手痛博士胶囊智满意中国郑州产术？
从外科医生的角度看，如果术前用药能带来很好的pCR率，而残留的病灶又非常小，在这种情况下可以放弃手术，改用其他的局部治疗手段如局部放疗。
但会有同行不理解，认为这样做是不是断了外科医生自家的饭碗？首先我是一个肿瘤科医生，其次才是外科医生。让病人能活得更久更健康，才是每位医生应该真正追求的价值。
饶建华
肝胆肿瘤的综合治疗起步相对较晚。在索拉非尼问世之前，肝癌的综合治疗以介入为主。索拉非尼统治肝癌治疗近10 年时间，期间没有任何新的突破，且总体效果并不尽如人意。2018年仑伐替尼问世后，它的疗效，尤其对中国人群，明显有所提高。随着免疫检查点抑制剂的问世，近两年肝胆肿瘤领域出现了突飞猛进的进步。
我们中心也在开展相应的临床试验，探讨术前使用两周方案三个疗程的疗效。从目前的数据来看，大部分有明显缓解，但还达不到pCR。也许如前所说，治疗时间延长一些，效果可能会更好。
更重要的是，通过术前治疗后，手术能够改善患者OS ，这才是有意义的。
关于已经pCR的患者是否继续手术的问题，我认为这还涉及到免疫和靶向治疗的停药时机。如果不做手术，很多的病人不知道什么时候才能停药，即使达到了pCR的状态，如何去证明它？必须有病理证实，而病理组织样本的获取有时候需要依靠手术。
问题三
哪一部分患者需要做新辅助/辅助治疗干预？临床治疗时机如何选择？
范朝晖
从肺癌来看，大致分成三大类的病人，一类是小细胞肺癌（SCLC），目前相关研究相对来说较少。
在NSCLC中，一类是存在EGFR突变等驱动基因阳性的患者，由于靶点明确，药物临床疗效确切。对这一类局部晚期患者，我们强烈建议使用靶向的转化性治疗。
另一些没有此类突变，也是目前临床上建议使用免疫治疗的患者，正面临获益不明确的问题。一方面，部分病人疗效很好。2019ASCO上发表的一项研究显示，术前的免疫+化疗的pCR率在80%以上，但该研究针对的是高加索人种，亚裔人群是不是能达到同样的疗效？另一方面，此前报道的诸如肿瘤突变负荷（TMB），PD-L1表达等生物标志物（biomarker），后续都有研究得出相反的结果。对此医生应该保持谨慎，有必要进一步去探索。
饶建华
肝胆肿瘤同样有必要去筛选优势人群。
肝癌非常特殊，没有明确的驱动基因。对于胆道肿瘤，从目前的数据来看，免疫和靶向的效果反而有些比肝癌效果好。
具体的biomarker，除了刚所说的TMB、PD-L1，还要排除一些超进展基因。研究显示，部分胆道肿瘤还存在插入缺失突变，这部分人群可能也适用于免疫治疗，但是实际上案例有限，有待进一步的研究。
问题四
围手术期的治疗中比较关注无疾病生存期（DFS）、pCR等指标，这些指标的变化能否带来OS的获益？
范朝晖
理论上，DFS的延长能够转化为OS，但是很多的临床研究结果并不尽人意，一部分原因可能是与试验的伦理要求有关。
在临床试验设计阶段会允许了一部分出现进展的病人交叉到另一个队列，我们称之为数据交叉，导致两组患者OS曲线接近，所以不能简单只看总的数据，还要看分层分析。
另外，肿瘤的控制不仅与敏感药物有关，还与肿瘤瘤体负荷有正相关关系。曾经一位左上肺肺癌患者，术前双肺、脑部、椎体转移，基因检测后使用相应的一代靶向药4个月，左上肺病灶从近7cm缩小到1.2cm，所有转移灶全部消失。在原发病灶切除后，患者近4年时间没有出现任何的进展，一直到最近腰椎出现局部复发。再次检测后发现病人出现了T790M突变，改用奥希替尼治疗，再次达到了疾病稳定。
这个病例让我们看到了两个问题：第一，原来的双肺转移灶服药后没有重新出现，可以说每一个病灶都是pCR。第二，现在复发的是一个新病灶，原发转移灶仍处于一个稳定的阶段，因此个人觉得pCR和OS之间一定有良好的对应关系。
饶建华
从理论解释，DFS、pCR肯定与OS正相关，至少大部分人是这样的。一些肿瘤出现了相反的现象，比如胆囊癌、胰腺癌R0切除后，相当于DFS状态，但是患者OS并不是很好。尤其是胰头癌，手术做得很漂亮，但是并没有改善患者OS，这是当下的一个现状。
这是因为手术自身的问题也不小，胰腺癌手术风险非常大，围手术期并发症发生率达40%，那么有没有必要去做这个手术？
这就涉及到一个观念的转变：R0切除的目标应该从解剖学根治转变为生物学获益。
问题五
未来外科的模式是怎么样的？
饶建华
当下，外科已经发生了翻天覆地的巨变。未来外科模式主要是手术病种、手术时机和手术方式的变化。
首先是病种，以前需要手术治疗的疾病，现在不需要手术了。比如肺结核、胃溃疡。
第二是手术时机。以前如果能手术切除，外科医生扑上去就开刀。如今可以先通过辅助治疗清除微小病灶或远处转移灶，甚至微循环、外周循环的肿瘤细胞，然后再进行手术切除，可能进一步提高病人的OS和生活质量。
还有手术方式的问题。微创化，包括达芬奇手术是外科的一个重要趋势。
范朝晖
补充一点，不仅是病种，还有获益人群的问题。如果现在面临选择免疫靶向还是传统的靶向药物，我可能更愿意选择传统靶向药。因为我们对相应的基因位点了解相对深入，包括每个阶段对应的药物、起效时间、维持时间等等。
我们需要转变以外科为主导的思想，不一定要追求 R0切除，而是去对付残存的原发灶、寡转移灶，这些病灶往往存在耐药细胞株，或者异质性的亚克隆细胞株。如果把外科重点放在这些亚克隆的细胞株上面，可能会获得一个意想不到的效果。
至于如何去证明微小转移灶客观存在？这有赖于精准诊断的发展，这对外科模式的转变非常重要，只有有精准的诊断才有精准的治疗。
目前很多医生会让每个病人都去试用这些药物，个人认为无论是从卫生经济学，还是病人的承受能力角度，这都不是一个严谨的选择。如果盲目用药，患者从中没有获益，甚至可能带来新的伤害，这对精准医疗事业的发展也是有害的。
作为一个临床医生，我们不仅要关注现在，我们更加关注未来，让全程控制发挥真正的价值，把外科变成局部干预的有效措施，而不是绝对主导。
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